Enfermedad de Parkinson 1

Parkinson - Para saber más

Sección coordinada por la Dra. María José Veleiro Tenreiro. Doctora en Medicina y Cirugía. Medico de Familia. Centro de salud del Ventorrillo. (A Coruña)

CONCEPTO

La enfermedad de Parkinson (EP), también llamada parálisis agitante, es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada clínicamente por un síndrome rígido hipocinético tremórico asociado a alteraciones de la función cognitiva, la expresión de las emociones y de la función autónoma.

A nivel anatomopatológico, se define por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la presencia de inclusiones llamadas cuerpos de Lewy, lo cual da lugar a un déficit de Dopamina en las terminaciones estriatales.

CARACTERISTICAS CLÍNICAS

Los primeros síntomas de la enfermedad suelen ser la aparición de forma paulatina de temblor, torpeza, lentitud, etc.

De hecho los datos clínicos fundamentales de la enfermedad son motores:

• El temblor en reposo,
• La bradicinesia,
• La rigidez,
• Alteración e inestabilidad postural por perdida de reflejos

De todos modos debe preguntarse por la presencia de otros síntomas y signos no motores:

• Fatiga,
• Malestar poco definido
• Cambio de carácter que, puede preceder en años al inicio motor.
• Depresión y ansiedad
• Trastornos del sueño
• Trastornos de la función autónoma.

Manifestaciones motoras

TEMBLOR

Característicamente de reposo de 4 a 6 Hz, que aumenta con la realización de tareas cognitivas o motoras con otras partes del cuerpo y es suprimido por contracciones musculares voluntarias.

Está presente en el 85% de las personas.

Afecta a las extremidades, suele ser unilateral o asimétrico, suele desaparecer al realizar un movimiento y, vuelve aparecer al mantener la postura. En el miembro superior provoca flexoextensión de la muñeca o de los dedos y, cuando afecta al pulgar que se desliza sobre el índice y corazón, recibe el nombre de temblor en “cuenta de monedas”.

“EL TEMBLOR DE REPOSO ES EL ÚNICO CONSIDERADO COMO UNO DE LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS”.

Más del 40% de los pacientes con EP tienen temblor postural y de acción y, hasta un 10-25% de los afectados no sufren temblor. Puede afectar a la región facial, pero rara vez a la cabeza o a la voz.

RIGIDEZ

Es un aumento de resistencia a la movilización pasiva de un segmento articular, aumenta cuando el paciente realiza un movimiento voluntario con la extremidad contralateral (signo de Froment).

El temblor postural cinético se puede palpar durante la exploración del tono muscular dando lugar al “signo de la rueda dentada” que no es patognomónico de la EP.

BRADICINESIA

Suele ser el problema motor más invalidante.

Hemos de conocer los términos:

• Bradicinesia: lentitud al iniciar y repetir el movimiento;
• Hipocinesia: poco movimiento;
• Acinesia: ausencia de movimiento, retraso par iniciarlo.

Estos términos se utilizan indistintamente y lo que hacen es reflejar distintas expresiones o grados del mismo problema.

A la exploración al pedirle al paciente que realice movimientos dístales repetidos, rápidos éste los hace de forma lenta y con amplitud menor a la habitual.

Hipomimia (perdida de mímica facial), hipofonía (voz baja), micrografía (escritura pequeña) y la sialorrea son manifestaciones de la hipocinesia.

A esta afectación motora se unen también los movimientos involuntarios y semiautomáticos como la frecuencia del parpadeo y la persona no bracea adecuadamente al caminar. La marcha se vuelve lenta, con menor amplitud y, con la evolución aparecen fenómenos de aceleración involuntaria y bloqueos al inicio o en los giros. El habla se vuelve lenta, monótona e hipofónica.

Manifestaciones no motoras

1. Fatiga y malestar poco definido
2. Síntomas psiquiátricos

   Depresión y ansiedad. Llegan a afectar al 40 – 50 % de los enfermos, e incluso sufrir ataques de pánico;

3. Deterioro cognitivo y demencia, alteraciones de la atención, de la función ejecutiva o de la fluencia verbal

   Son mermas presentes en la enfermedad desde un inicio y, a medida que pasa el tiempo pueden progresar afectándose otras funciones cerebrales en grado suficiente como para producir demencia en un 20 a 78% de los pacientes que sufren enfermedad prolongada.

   El fármaco más aconsejado para esto es la Rivastigmina (Exelon^R)

4. Alteraciones del sueño
5. Trastornos de la función autónoma (hipotensión ortostática, estreñimiento, urgencia miccional, seborrea, sudoración)

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la EP sigue estableciéndose a partir de datos clínicos.

El individuo debe presentar al menos 2 de los 4 signos cardinales:

• Temblor de reposo a 4-6 HZ,
• Rigidez muscular
• Bradicinesia
• Inestabilidad postural no debida a alteración visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva.

Existen criterios adicionales de apoyo, de los cuales se requieren 3 ó más para el diagnóstico de EP definitiva:

• inicio unilateral;
• presencia de temblor de reposo;
• afectación progresiva;
• asimetría persistente;
• respuesta excelente a levodopa;
• corea grave inducida por levodopa;
• respuesta a levodopa durante 5 ó más años;
• curso clínico de 10 años o más.

Son muchas las técnicas de imagen estructural y funcional, así como bioquímicas, que se han usa para estudiar la enfermedad, pero su objetivo es descartar otros posibles trastornos.

TRATAMIENTO

La EP es un área terapéutica en la que existen muchas necesidades no cubiertas, de hecho uno de los objetivos del tratamiento actual es enlentecer la progresión de la enfermedad, mejorar el control de las fluctuaciones motoras en la enfermedad avanzada, y tratar los síntomas no motores.

El mecanismo de acción de cada una de las familias de los fármacos utilizados va encaminado a mejorar los síntomas y progreso de la enfermedad.

Lo mejor es iniciar el tratamiento en las fases iniciales de la enfermedad.

Se suelen considerar como fase inicial de EP aquella en la que sólo están presentes los síntomas clásicos: temblor, rigidez y bradicinesia en ausencia de complicaciones motoras.

El tratamiento sintomático: se inicia cuando los síntomas de la enfermedad provocan algún grado de discapacidad. La mayoría de los síntomas motores iniciales responden bien a las diferentes terapias disponibles.

Los objetivos principales del tratamiento se centran en conseguir el alivio sintomático adecuado y prevenir o retrasar las complicaciones motoras.

Fármacos

LEVODOPA

Es el fármaco vía oral más potente (análogo a la apomorfina subcutánea), tiene un notable beneficio sintomático sobre los síntomas de la enfermedad. Su eficacia ha sido aceptada desde el inicio de su uso hace 40 años. Sigue siendo el tratamiento de referencia en la terapia sintomática de la EP.

El uso pulsátil vía oral de levodopa, da lugar a largo plazo a la aparición de complicaciones motoras y discinesias. No hay diferencia en la eficacia terapéutica y la aparición de las complicaciones motoras entre la forma estándar y la retardada y, ambas pueden ser el tratamiento inicial de la enfermedad.

La formulación retardada es útil sobretodo en el control de los síntomas motores durante la noche

Su uso en monoterapia retrasa la aparición de complicaciones motoras por su vida media más prolongada, su administración con levodopa reduce las fluctuaciones motoras y el número diario de horas en OFF.

Actúa como precursor de la dopamina, vía oral sufre metabolismo rápido, por lo que se administra en combinación con un inhibidor de la decarboxilasa (carbidopa, benserazida) para evitar la conversión periférica a dopamina y las naúseas y vómitos que provocaría.

Se aconseja iniciar el tratamiento con levodopa en pacientes mayores de 70 años y, en aquellos con deterioro cognitivo o en pacientes de cualquier edad con discapacidad funcional no controlable con el agonista dopaminérgico o inhibidores de la MAO.

Las dosis iniciales son de 50-100 mg/día e incrementar la dosis de 50-100 mg/día cada 4-6 días hasta una dosis media de 300-600 mg. La dosis máxima es de 2 gr/día, asociada a carbidopa en dosis de 300-600 mg/día.

El aumento de dosis ha de ser muy gradual. Al principio los efectos son muy favorables pero con el paso del tiempo desaparecen, apareciendo así las fluctuaciones motoras que obligan a reajustes frecuentes de la medicación. Ejerce un notable efecto sobre los síntomas motores.

Efectos adversos: nauseas y vómitos y anorexia, que suelen desaparecer en 2-3 semanas y pueden ser tratados con domperidona 10 mg/8 horas 2 a 4 semanas, en ocasiones produce hipotensión ortostática. Meses después de iniciado el tratamiento suelen aparecer las complicaciones motoras y después las psiquiátricas.

Su supresión brusca puede dar lugar a la aparición de embolia pulmonar, infecciones respiratorias y cuadros confusionales.

Interacciona con diazepam, fenitoina, hierro, piridoxina y reserpina, disminuyendo la acción de levodopa.

Contraindicada en melanoma, glaucoma de ángulo cerrado, uso con inhibidores de la MAO-A.

Administrada asociada a inhibidores COMT se reduce el número de dosis, no se ha encontrado diferencias entre la aparición de complicaciones motoras.

Se utiliza asociada a inhibidores de la decarboxilasa:

• Levodopa-Carbidopa: SINEMET^R;
• Levodopa-Benserazida: MADOPAR^R.
• Levodopa-carbidopa-entacapona: NEUPRO^R

INHIBIDORES DE LA MAO-B

Pueden ser utilizados en monoterapia en etapas iniciales o como coadyuvante con levodopa

La Selegilina y la Rasagilina inhiben de forma irreversible la acción de la MAO-B, cuya función es metabolizar la dopamina, lo que da lugar a mayor nivel de la misma a nivel sináptico.

La selegilina a dosis de 10 mg/día y en monoterapia proporciona una mejoría de los síntomas y retrasa la necesidad de empezar tratamiento con levodopa en pacientes con EP incipiente no tratados previamente.

Interacciona con antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Contraindicado en caso de demencia, HTA, hipertiroidismo, cardiopatía isquémica.

La Rasagilina es un inhibidor de la MAO-B de 2ª generación, más potente que la selegilina, pero algunas de sus acciones tienen efecto por medio de su metabolito: aminoindiano, y se administra a dosis de 1 mg/día.

Es más eficaz tanto en monoterapia durante las fases precoces de la enfermedad como asociado a levodopa en fases avanzadas con fluctuaciones motoras.

El efecto de la rasagilina sobre la EP, tanto como tratamiento sintomático como tratamiento modificador de la evolución ha sido motivo de varios estudios.

Estudio TEMPO, publicado en el año 2004, en Arch Neurology

Se trata de un estudio controlado aleatorizado con rasagilina en EP en fase precoz.

Se realizo en dos fases, una inicial de duración 12 meses y otra posterior que duró hasta 6,5 años; en se observo que el tratamiento en fases tempranas de la enfermedad con rasagilina controló significativamente la progresión de la enfermedad en comparación con placebo.

La progresión de la enfermedad fué evaluada por la escala UPDRS-total y fue menor en el brazo de rasagilina que en el de placebo. Así mismo en el largo, se vio la buena tolerancia a lo largo de los 6,5 años. Abandonaron el estudio un 11,3% por efectos adversos.

Estudio PRESTO, publicado en 2005, en Arch Neurology

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo sobre rasagilina en pacientes con EP y fluctuaciones motoras tratadas con levodopa.

El objetivo del estudio era determinar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de rasagilina en pacientes con EP y fluctuaciones motoras tratados con levodopa

Conclusiones del estudio fueron que el tratamiento con rasagilina a dosis de 1 mg mejoraron las fluctuaciones motoras y los síntomas de EP tratados con levodopa. El ensayo tuvo una duración de 26 semanas.

Estudio LARGO, publicado en 2005, en The Lancet

Ensayo sobre la utilización de rasagilina como coadyuvante a levodopa en pacientes con EP y complicaciones motoras, fue un ensayo en grupos paralelos en pacientes tratados me con levodopa u otros fármacos antidopaminérgicos y les asociaron aleatoriamente rasagilina 1 mg/día o entacapona o placebo, fué un estudio de 18 semanas de duración y que englobó 687 pacientes ambulatorios.

Se observo que tanto rasagilina como entacapona redujeron el tiempo off, se observó una duración mayor del tiempo on. Aproximadamente el 50% presentaron efectos adversos y, el más frecuente fué la hipotensión postural.

Los resultados que indican la eficacia de rasagilina no está influida por los agonistas dopaminérgicos, esto tiene la importancia de que los pacientes con EP son pacientes polimedicados y rasagilina puede administrarse sin necesidad de ajuste de dosis, de modo independiente del tratamiento con agonistas dopaminérgicos.

Estudio ADAGIO, publicado en The New England Journal of Medicine en el año 2009

Es un ensayo doble ciego, de inicio tardío de rasagilina en la EP.

El número de pacientes incluidos se basó en el cálculo efectuado para el estudio TEMPO, se incluyeron 1.100 pacientes, duró 72 semanas y, los brazos del estudio fueron rasagilina a dosis de 1 y 2 mg y placebo. La enfermedad había sido diagnosticada en los 4,5 meses anteriores. Se concluyó que el empeoramiento, medido por escala UPDRS, con tratamiento precoz de rasagilina es menor que sí el tratamiento se inicia en una fase tardía.

La posibilidad de que rasagilina pudiera tener un efecto neuroprotector viene avalada por estudios de laboratorio con animales y, la neuroprotección parece estar mediada por su metabolito aminoindiao.

Son fármacos bien tolerados, los efectos adversos más frecuentes son insomnio (selegilina) nauseas, vértigos, boca seca y cefalea que no suelen obligar a retirar el tratamiento.

Comercializados con los nombres de:

• AZILECT^R (Rasagilina a dosis de 1 mg)
• PLURIMEN^R (Selegilina a dosis de 5 mg)

LIBERADORES PRESINÁPTICOS DE DOPAMINA: AMANTADINA

Bloquea los receptores del glutamato y promueve la liberación de dopamina y la recaptación de aminas y tiene un papel importante en la síntesis de la dopamina.

Utilizado en monoterapia produce una mejoría sintomática entre 6 y 9 meses. Pierde su acción con el paso del tiempo.

Se usa asociado a la levodopa para controlar los trastornos motores, especialmente la discinesia y prolongar la vida útil de la Levodopa

Efectos adversos más frecuentes: insomnio, vértigo, ansiedad e incoordinación motora.

INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METILTRANSFERASA

Inhiben la metabolización periférica (entacapona) o central y periférica (tolcapona) de L-dopa a dopamina de pendiente de la catecol-o-metiltransferasa (COMT), aumentando así la biodisponibilidad de la dopamina.

Indicados sí aparecen fluctuaciones motoras (deterioro de fin de dosis) siempre en combinación con levodopa/carbidopa o levodopa/benserazida.

Producen un aumento significativo del tiempo ON y una reducción concomitante del tiempo OFF.

Tolcapona y Entacapona, reducen el metabolismo periférico de la levodopa, aumentando su vida media en plasma y prolonga así la acción de cada dosis en plasma, se deben administrar asociados a levodopa.

Entacapona se administra a dosis de 200 mg con cada toma de levodopa.

Los efectos 2^arios más frecuentes son las discinesias (reducir levodopa), hipotensión ortostática y nauseas, diarreas, sequedad de boca, alteraciones del gusto coloración rojiza. En estadíos avanzados de la enfermedad aumento del parkinsonismo. Tolcapona se ha relacionado con aumento de las transaminasas e incluso casos de insuficiencia hepática, por lo que requiere un seguimiento estricto de transaminasas el 1º año.

Por su mecanismo de acción deben de administrarse asociados a levodopa

Comercializados con los nombres de:

• Entacapona (COMTAN^R) y
• Tolcapona (TASMAR^R)
• La asociación levodopa-carbidopa-entacapona se comercializa bajo el nombre de STALEVO^R.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Activan los receptores dopaminérgico estriados de la familia D2. Se pueden clasificar en ergóticos y no ergóticos.

En pacientes menores de 70 años pueden utilizarse como monoterapia o asociados a levodopa

Su uso en monoterapia retrasa la aparición de complicaciones motoras, por su vida media más prolongada; su administración con levodopa reduce las fluctuaciones motoras y el número diario de horas en OFF.

Ergóticos:

• bromocriptina,
• cabergolina,
• pergolida y
• lisurida,

  Están actualmente en desuso porque aumentan el riesgo de fibrosis pleuropulmonar y valvulopatía cardiaca

Los no ergóticos incluyen:

• apomorfina,
• pramipexol,
• ropirinol,
• rotigotina y
• piribedilo.

  Se administran vía oral, las dosis son variables dependiendo del paciente.

Apomorfina

Agonista dopaminérgico no ergótico de uso subcutáneo, indicado como fármaco de rescate en períodos OFF incapacitantes.

Para iniciar el tratamiento, se recomienda hospitalizar al paciente, retirar todo el tratamiento parkinsoniano previo y administrar 48 horas antes domperidona cada 8 horas para evitar los efectos 2arios

La dosis media oscila entre los 2 y 9 mg/dosis. Su efecto dura menos de una hora. La dosis máxima es 100 mg/día.

No utilizar en insuficiencia hepática, en depresión respiratoria, cardiopatía isquémica y en demencia.

Los efectos locales más frecuente son: Nódulos subcutáneos en el punto de inyección.

Hay presentaciones de solución inyectable de 10 mg/ml con plumas de 3 ml (APO GO PENR)

En general, todos muestran una eficacia similar en el control de los síntomas.

Pramipexol (MIRAPEXIN^R)

No ergótico, la dosis máxima es de 3,3 mg/día. Sí se administra con levodopa se aconseja disminuir l la misma hasta alcanzar el nivel deseado del fármaco.

Potencian sus efectos: cimetidina, digoxina, antiarrítmicas, verapamilo.

Ropirinol (REQUIP^R, ROPIRINOL EFG^R)

No ergótico, dosis máxima es de 24 mg/día, la habitual es de 1,5 a 3 mg/8horas, produce somnolencia diurna.

No administrar asociados a ciprofloxacino, estrógenos, cimetidina, fluvoxamina que pueden potenciar sus efectos.

Rotigotina (NEUPRO^R)

No ergótico, se administra en parches de silicona transdérmicos, con una dosis inicial de 2 mg/día la 1ª semana aumentando 2 mg cada semana hasta un total de 8 mg/día, o con la dosis que consiga el efecto esperado.

Puede producir reacciones eritematosas cutáneas, por lo que se aconseja la rotación del parche.

Los fármacos dopaminérgicos son eficaces en monoterapia, el más reciente la rotigotina ha demostrado ser efectivo y seguro para el tratamiento en fases iniciales. Administrados en fases iniciales de la enfermedad retrasan la aparición de complicaciones motoras, a los 2-3 años deben asociarse a levodopa al empeorar gradualmente los síntomas

Se administran vía oral, las dosis son variables dependiendo del paciente.

En general, todos muestran una eficacia similar en el control de los síntomas.

Una ventaja respecto a la levodopa es que administrados en fases iniciales en monoterapia retrasan la aparición de las complicaciones motoras. Sin embargo a los 2-3 años debe asociarse levodopa al empeorar gradualmente los síntomas. Así mismo los agonistas dopaminérgicos asociados a levodopa han demostrado ser efectivos en el control de los síntomas cardinales de la EP.

Los efectos 2^arios más frecuentes, son similares a los de levodopa e incluyen nauseas y vómitos, hipotensión postural y mareo, se ha descrito una reacción eritromelalgia con los agonistas ergóticos, edemas a nivel de extremidades inferiores

A nivel central incluyen: confusión, alucinaciones, psicosis, somnolencia diurna excesiva.

x Esta familia de fármacos raramente induce discinesias o fluctuaciones motoras cuando se administran en monoterapia, pero pueden agravar las inducidas por la levodopa.

En un 7% pueden producir alteraciones conductuales, el tratamiento de las mismas consiste en disminuir la dosis del agonista e incluso, a veces suprimirla. Los antipsicóticos atípicos pueden ser de gran utilidad.

ANTICOLINÉRGICOS

Corrigen el desequilibrio que hay entre la dopamina y la actividad de la acetilcolina. Bloquean los receptores muscarínicos.

El efecto sobre el control de los síntomas es discreto y su uso se ve limitado por los efectos adversos y contraindicaciones.

Contraindicados en pacientes con demencia o deterioro cognitivo y se usan en dosis bajas que se van retirando gradualmente.

Son ejemplos de fármacos anticolinérgicos:

• Biperideno (AKINETON^R)
• Trihexifenidilo (ARTANE^R)

OTRAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON EN FASE INICIAL

Además de los fármacos en la EP hay otras medidas terapéuticas como educación al paciente, cambios en los hábitos de vida, medidas dietéticas o el desarrollo de un programa terapéutico. Varios estudios han demostrado que la terapia ocupacional mejora la calidad de vida de los pacientes.

Así mismo, la fisioterapia, rehabilitación mejoran algunos síntomas que pueden generar discapacidad.

Ninguna de ellas previene la progresión de la enfermedad.

Es importante tratar los síntomas no motores de a enfermedad, como los trastornos de la conducta presentes en la fase REM en el 20% de los pacientes en fases iniciales; el estreñimiento, síntomas de la disfunción genitourinaria y el dolor.

El síndrome del hombro doloroso está presente en el 10% de los pacientes en fases precoces.

Además hay síntomas que pueden ser producidos por los fármacos antiparkinsonianos, somnolencia diurna asociada a los dopaminérgicos, insomnio asociado a la amantadina o selegilina, sequedad de boca o las dificultades de la memoria causadas por los anticolinérgicos.

Aún no está claro cuando es el mejor momento para iniciar el tratamiento farmacológico de la EP ni con que fármaco.

Hay datos que sugieren que un tratamiento sintomático precoz puede mejorar la evolución a corto y medio plazo. Sí se recomienda tomar alguna medida terapéutica si los síntomas afectan a la calidad de vida del paciente.

La elección del fármaco depende de factores como la edad, presencia de comorbilidad y el estado cognitivo son elementos importantes, lo que se pretende es conseguir un adecuado control de los síntomas con buena tolerancia y minimizar la aparición de complicaciones motoras, discinesias y fluctuaciones motoras.

LEVODOPA

Es el más efectivo, su administración prolongada se asocia a la aparición de complicaciones motoras como las fluctuaciones motoras o las discinesias. Los enfermos mayores son menos propensos a las complicaciones motoras, por lo que se recomienda al principio del tratamiento.

INHIBIDORES DE LA MAO-B

Selegilina y rasagilina son de fácil administración y no requieren titulación. Su empleo precoz ha conseguido mejores resultados que el retraso de su administración.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Pramipexol y ropinirol, efectivos en monoterapia en fases precoces de la enfermedad y tienen bajo riesgo de las complicaciones motoras. En el caso de estos fármacos ha de hacerse un balance entre el efecto de prevenir las complicaciones motoras y el riesgo de desarrollar efectos adversos como alucinaciones, somnolencia y edemas en extremidades inferiores si los comparamos con la levodopa

No se aconsejan los agonistas derivados ergóticos como de 1ª elección por el riesgo de reacciones fibróticas.

AMANTADINA O ANTICOLINÉRGICOS

El efecto es escaso y no son bien tolerados.

AYUDA PARA CONOCER LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

La Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, siglas en inglés).

Esta escala tiene valoraciones múltiples que miden el funcionamiento mental, la conducta y el ánimo; las actividades de la vida cotidiana y la función motora.

Se usan para medir cómo le va a los individuos y cuánto les están ayudando los tratamientos.

AJUSTE DE MONOTERAPIA INICIAL SIN COMPLICACIONES MOTORAS

AJUSTE DE MONOTERAPIA INICIAL CON COMPLICACIONES MOTORAS

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

A lo largo de la evolución de la enfermedad pueden surgir complicaciones motoras y no motoras:

Algunas tienen que ver con el tratamiento con levodopa.

Otras son propias de la progresión de la enfermedad.

Inducidas por levodopa

Entre las inducidas por la levodopa destacan las fluctuaciones y discinesias.

Afecta a más del 50% de los pacientes después de 5 años de tratamiento.

La tendencia a utilizar dosis más bajas de levodopa desde el inicio de tratamiento y la posibilidad de combinarla con otros fármacos ha hecho que la prevalencia de dichas complicaciones sea menor.

Fluctuaciones motoras

Se puede definir como un cambio en la situación motora del paciente que pasa de tener una buena movilidad (periodo ON) a una fase de inmovilidad o dificultad motora (periodo OFF). En tanto en cuanto se relacionan con la ingesta de levodopa pueden dividirse en:

• Simples o predecibles (el periodo OFF aparece cuando se acerca la toma de la dosis siguiente)
• Complejas e impredecibles, en las que la relación cronológica con la dosis de levodopa no es evidente y se pasa de ON a OFF de un modo totalmente aleatorio.

Las predecibles son más frecuentes cuando se toman dosis plenas, pero si las dosis son bajas y frecuentes debido a que pueden ser ineficaces o con inicio retrasado por problemas de absorción.

Discinesias inducidas por levodopa

Pueden ser de tres tipos:

• Discinesias de pico dosis o beneficio de dosis, relacionadas con el máximo nivel plasmático. Se presentan como movimientos coreicos, rápidos, sin patrón objetivo, fluctuante y desordenado. Primero aparecen en la región buco-lingual y en la zona afectada por el Parkinson, luego tienden a generalizarse.

  No suelen incapacitar al paciente, excepto si la intensidad es marcada.

• Discinesias bifásicas: Al principio y al final del efecto de una dosis de levodopa. Se correlacionan con períodos en los que los niveles plasmáticos de levodopa, ascienden y descienden.

  Se caracteriza por la presencia de movimientos repetitivos, estereotipados que, afectan sobre todo a miembros inferiores (flexoextensión y abducción-aducción).

  A veces se acompañan de trastornos vegetativos y son muy intensas, siendo graves.

• Distonía OFF: coincidiendo con niveles plasmáticos muy bajos de levodopa.

  Suelen ser más frecuentes a primera hora de la mañana antes de tomar la 1ª dosis de levodopa, puede cambiar el patrón coincidiendo con la toma de fórmula retardadas.

  Afecta sobre todo a los dedos del pié. Suele acompañarse de dolor local que se extiende a los gemelos y tibiales dificultando la deambulación y si se produce de noche pueden despertar al paciente

Evolución

El primer signo suele ser la acinesia de la mañana temprano, después aparecen los periodos OFF al final de cada toma.

Otros pacientes comienzan con la discinesias bifásica y luego con la distonia móvil durante la fase ON. Muchos de los pacientes presentan otros síntomas no motores durante estos periodos OFF entre los que cabe destacar la angustia, las parestesias o el dolor.

En cuanto a la aparición de estas complicaciones hay varios factores implicados:

• En relación con la levodopa:
  • Duración del tratamiento
  • Dosis inicial
  • Dosis total
  • Frecuencia de administración
• En relación con la enfermedad de Parkinson:
  • Edad de comienzo
  • Gravedad
  • Progresividad
• Factores generales:
  • Sexo
  • Peso
  • Susceptibilidad genética

Lo que sí es evidente es que la vida media del fármaco que se administra es crucial para el desarrollo de las complicaciones motoras.

Cualquier fármaco agonista dopaminérgico de vida media corta y con suficiente potencia para inducir efecto parkinsoniano, es capaz de inducir fluctuaciones y discinesias a los pocos días de comenzar el tratamiento en modelos animales de parkinsonismo. Si estos fármacos se administran de modo continuo mediante bombas de infusión no se producen complicaciones motoras.

Tratamiento

Ha de realizarse desde 3 perspectivas:

• Prevención

  El tratamiento se decide cuando iniciamos el tratamiento del paciente con Parkinson.

  Hasta la fecha todos los estudios realizados con agonistas dopaminérgicos, demuestran que el resto de sufrir complicaciones motoras es menor si se utilizan en lugar de la levodopa desde el principio.

  De todos modos las discinesias nunca son tan graves como para alterar la calidad de vida del paciente.

  La frecuencia de las complicaciones motoras son con agonistas, se suelen asociar a nauseas, edemas y efectos adversos psiquiátricos. Aun así la tasa de abandonos es la misma con ambos fármacos.

• El tratamiento sintomático de las complicaciones motoras realizarse en base a:
  • Reducción de las dosis de levodopa y acortamiento del periodo interdosis.
  • Adición de otros fármacos, como la rasagilina, amantadina, agonistas dopaminérgicos o inhibidores de la COMT.
  • Pasar de levodopa estándar a fórmulas retardadas.
• Tratamiento antidiscinéticos específicos

  La amantadina es el más estudiado.

  El objetivo es mejorar las discinesias sin empeorar el parkinsonismo.

  Además de la amantadina de eficacia contrastada con agonistas en dosis altas, reduciendo la levodopa.

  Hay estudios en los que otros tratamientos son la estimulación dopaminérgica continua (EDC) y neuromodulación podrían revertir las complicaciones motoras al normalizar los patrones de respuesta farmacológica responsables de aquellas.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE LAS DISCINESIAS INDUCIDAS POR LEVODOPA

1. Casos puntuales o poca experiencia
   • Buspirona
   • Olanzapina, quietapina, aripiprazol, ziprasidona
   • Antidepresivos: Fluoxetina, mirtazapina
2. Eficacia contrastada
   • Amantadina
   • Agonista en dosis altas (reduciendo la levodopa)
   • Clozapina
   • Apomorfina subcutánea
   • Cirugía funcional

ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN PACIENTES CON ENFERMEDA DE PARKINSON Y SUS COMPLICACIONES MOTORAS

Complicaciones leves-moderadas (deterioro fin de dosis con leves discinesias coreicas de pico dosis y/o distonia-OFF)

• Aumentar la frecuencia de administración de levodopa
• Aumentar las dosis individuales de levodopa
• Optimizar la cinética de levodopa (tomarla con zumo de naranja, evitar el estreñimiento, mejorara la velocidad del vaciado gástrico evitando comilonas, la acidez y el uso de anticolinérgicos y tomando levodopa con el estomago vacio disuelta en bebida gaseosa).
• Conversión a levodopa retardada.
• Añadir o incrementar agonistas
• Añadir ICOMT
• Añadir inhibidores de la MAO-B

Complicaciones complejas (Fluctuaciones erráticas, discinesias de pico dosis intensas y discinesias bifásicas):

• Dosis de levodopa más regulares, menos frecuentes y en mayores dosis.
• Evitar levodopa retardada (sólo por la noche).
• Optimizar cinética periférica de levodopa.
• Simplificar tratamiento de levodopa con agonista dopaminérgico.
• Cambio de agonista.
• Apomorfina penject (OFF escasos e intensos).
• EDC. Infusión duodenal de levodopa o apomorfina en infusión.
• Cirugía funcional.