Cáncer familiar y hereditario

EL CÁNCER FAMILIAR Y HEREDITARIO

Aunque la mayoría de los canceres son enfermedades multifactoriales debidas a la interrelación entre factores genéticos y ambientales, un 10% tienen carácter familiar o hereditario, consecuencia de de mutaciones en genes que incrementan la susceptibilidad para padecer cáncer. Esta susceptibilidad no implica la certeza de desarrollar el cáncer en todos los casos. En los últimos años se han identificado alrededor de 40 genes implicados en síndromes de predisposición hereditaria al cáncer y se han desarrollado técnicas para su estudio y caracterización de sus mutaciones. Ver Tabla

La identificación de familias con posibles cánceres hereditarios es importante ya que sus miembros podrán beneficiarse de medidas eficaces no sólo en la detección precoz, sino también en la prevención de los tumores. En familias con cáncer hereditario es común observar varios casos de cáncer, habitualmente del mismo tipo de cáncer, que van apareciendo en una generación y en la siguiente, que ocurren a edades tempranas (en los síndromes más comunes, mama/ovario y colorrectal, entre los 40 y 50 años), que cuando afecta a órganos pares pueden observarse formas bilaterales (mamas, riñones, etc). Son familias en las que también aparecen individuos que han tenido más de un tumor primario, o que además del cáncer presentan defectos del desarrollo. Cuando un médico reconoce uno o varios de estos signos en una familia, debe derivarla a una Unidad de Cáncer Hereditario, o en su defecto, a un servicio de Genética Clínica o de Oncología Clínica.

Las enfermedades genéticas y hereditarias pueden recurrir en la familia, circunstancia que conlleva nuevas responsabilidades para el profesional sanitario. La atención a las familias con cáncer hereditario requiere de especialistas en Consejo Genético que realizarán la evaluación individual del riesgo para cada miembro de la familia, y las determinaciones genéticas oportunas. Mediante el consejo genético los pacientes con predisposición hereditaria al cáncer reciben información sobre:

1. la probabilidad de presentar una neoplasia;
2. la probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposición al cáncer y la probabilidad que tienen éstos de desarrollar neoplasias; y
3. el pronóstico, las estrategias de cara a la detección precoz y el abordaje terapéutico más apropiado.

Para la valoración de las implicaciones personales y familiares del cáncer hereditario y para la toma de decisiones es muy importante que los pacientes puedan recibir apoyo psicológico. Conocer la condición de portador de una alteración en un gen de susceptibilidad al cáncer, tiene una profunda repercusión y no es raro observar desarreglos emocionales importantes que requieren la atención de profesionales de la Psicooncología.

La realización de pruebas genéticas específicas no es posible en todos los casos, ya que hay entidades en las que aún no se conoce el gen responsable. El paciente debe ser informado de qué estudios genéticos son las más adecuados en su caso y qué consecuencias cabe esperar tanto de los resultados positivos como de los negativos. Los estudios genéticos siempre deben realizarlos personal altamente entrenado en laboratorios de solvencia. Hay que tener en cuenta que no todas las técnicas tienen el mismo nivel de resolución y que la interpretación de los resultados suele ser compleja y, en consecuencia, debe hacerla personal responsable, con una dilatada experiencia en el terreno de la Genética y la Biología Molecular.

Otro aspecto del cáncer hereditario que tiene gran impacto en las familias, es el seguimiento de los individuos a riesgo. En la práctica clínica, hoy en día, existen tres herramientas principales para el manejo de estas situaciones:

1. vigilancia médica periódica;
2. quimioprevención;
3. cirugía profiláctica.

La herramienta más utilizada es la vigilancia médica, principalmente en servicios de Oncología Médica. Existen recomendaciones consensuadas para la atención de individuos con los síndromes más frecuentes de predisposición al cáncer, como el síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios (CMOH), los síndromes de Lynch y de Cowden, la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF), la Neoplasia Endocrina Múltiple o la Neurofibromatosis. Por su parte, la quimioprevención en la mayoría de las situaciones está aún en proceso de investigación. La cirugía profiláctica permite la prevención primaria y tiene aplicación en PAF, CMOH y en menor medida en el síndrome de Lynch.

Cuando no se conoce la alteración genética responsable del cáncer en la familia, todas las personas a riesgo (habitualmente los parientes en primer grado de los afectados), estarán en vigilancia médica estrecha. Conocer la mutación familiar tiene ventajas, pues el seguimiento quedará restringido a los miembros de la familia que resultaron ser portadores de la alteración.

SÍNDROMES DE PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA AL CÁNCER

1. Entidades con herencia autosómica dominante en las que la determinación genética influye en el manejo clínico.

   En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutación tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cáncer a lo largo de su vida.

   Tanto los varones como las mujeres son capaces de transmitir la enfermedad y tienen la misma probabilidad de estar afectados.

   Patología	Incidencia	Gen	Locus
   Cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) o síndrome de Lynch. Trastorno heredado por el cual las personas afectada tienen una probabilidad más alta que la normal de padecer de cáncer colorrectal y ciertos otros tipos de cáncer; con frecuencia antes de los 50 años de edad	1/200-1/1.000	MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 MLH3 TGFBR 2	2p21-p22 3p21.3 2p16 2q31-q33 7p22 14q24.3 3p22
   Cáncer de mama / ovario hereditario (CMOH)	1/500-1/2.500	BRCA1 BRCA2	17q21.1 13q12.3
   Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN 1) Es un desorden no hereditario donde una o varios sistemas glandulares (Páncreas, paratiroides, pituitaria, adrenales y/o tiroides) está hiperfuncionantes o tienen un tumor	2- 10/100.000	MEN1	11q13
   Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) Es un desorden no hereditario donde una o varios sistemas glandulares (Tiroides, adrenales y/o paratiroides) están hiperfuncionantes.	1/25.000	RET	10q11.2
   Poliposis adenomatosa de colon familiar. Afección hereditaria en la que se forman numerosos pólipos (crecimientos que sobresalen de las membranas mucosas) en las paredes interiores del colon y el recto, los cuales aumentan el riesgo de padecer de cáncer colorrectal.	1/6.000-1/13.000	APC	5q21-q22
   Síndrome de PTEN-hamartomas. Crecimiento benigno (no canceroso) compuesto por una mezcla anormal de células y tejidos. Por lo general, se encuentran en el área del cuerpo donde se presenta el crecimiento	1/200.000	PTEN	10q23.31
   Síndrome de von Hippel-Lindau. Trastorno hereditario, poco frecuente, en el que los vasos sanguíneos crecen de modo anormal en los ojos, el cerebro, la médula espinal, las glándulas suprarrenales u otras partes del cuerpo. Se tiene un riesgo mayor de padecer de algunos tipos de cáncer.	1/36.000-1/45.000	VHL	3p25-p26
   Retinoblastoma hereditario	1/13.500-1/25.000	RB1	13q14.1

   
   
2. Entidades con herencia autosómica dominante en las que la determinación genética tiene un valor clínico potencial.

   En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutación tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cáncer a lo largo de su vida.

   Tanto los varones como las mujeres son capaces de transmitir la enfermedad y tienen la misma probabilidad de estar afectados.

   Patología	Incidencia	Gen	Locus
   Esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville. Trastorno genético por el que se forman tumores benignos (no cancerosos) en los riñones, el cerebro, los ojos, el corazón, los pulmones y la piel. Esta enfermedad puede causar convulsiones, discapacidades mentales y diferentes tipos de lesiones en la piel.	1/30.000	TSC1 TSC2	9q34 16p13.3
   Melanoma familiar	1/10.000	CDKN2A CDK4	9p21 12q14
   Neurofibromatosis 1	1/3.500	NF1	17q11.2
   Neurofibromatosis 2	1/40.000	NF2	22q12.2
   Paraganglioma familiar. Tumor poco común que, por lo general, es benigno; se deriva de las células de los paraganglios. Los paraganglios son un conjunto de células que provienen del tejido nervioso embrional y se encuentran cerca de las glándulas suprarrenales y algunos vasos sanguíneos y nervios. Los paragangliomas que se presentan en la glándula suprarrenal se llaman feocromocitomas. Aquellos que se desarrollan fuera de las glándulas suprarrenales, cerca de los vasos sanguíneos o los nervios, se llaman tumores glómicos o quemodectomas.	Raro	SDHB SDHC SDHD	1p36.1-p35 1q21 11q23
   Poliposis juvenil	1/100.000	SMAD4 BMPR1A	18q21.1 10q22.3
   Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Trastorno poco común del crecimiento por el cual los bebés son grandes al nacer y pueden desarrollar una disminución del azúcar en la sangre. Otros síntomas comunes son una lengua grande, órganos internos grandes y defectos de la pared abdominal cerca del ombligo. El síndrome de Beckwith-Wiedemann aumenta el riesgo de padecer de ciertos cánceres, especialmente el tumor de Wilms.	1/14.000	1/14.000	11p15.5
   Síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Afección heredada por la que se producen tumores benignos en los folículos pilosos de la cabeza, el pecho, la espalda y los brazos. Las personas que padecen de este trastorno pueden tener un riesgo mayor de padecer de cáncer de colon o hígado.	Raro	BHD	17p11.2
   Síndrome de Gorlin. Enfermedad genética que causa una apariencia facial extraña y trastornos de la piel, los huesos, el sistema nervioso, los ojos y las glándulas endocrinas. Las personas con ese síndrome tienen un riesgo más alto de contraer el carcinoma de células basales. También se llama síndrome del carcinoma nevoide de células basales y síndrome del nevo de células basales.	1/57.000	PTCH	9q22.3
   Síndrome de Li-Fraumeni. Predisposición hereditaria y poco frecuente de contraer cánceres múltiples; su causa es una alteración del gen de supresión tumoral p53.	Raro	TP53	17p13.1
   Síndrome de Peutz-Jeghers. Trastorno genético en el que se forman pólipos en el intestino y aparecen manchas oscuras en la boca y los dedos. El padecer de SPJ aumenta el riesgo de contraer cáncer del aparato digestivo y de muchos otros tipos de cáncer.	1/120.000	STK11	19p13.3
   Tumor de Wilms familiar	1/10.000	WT1	11p13

   
   
3. Entidades con herencia autosómica recesiva

   La mayoría de los individuos afectados tiene padres normales. Pueden pasar muchas generaciones sin que aparezca la anomalía o el carácter que se expresa en ambos sexos y se transmite con frecuencia similar.

   x Existe un sesgo en la selección de familias, sólo identificamos a las uniones entre heterocigotos (fenotipo normal) cuando ya han tenido algún hijo/a afectado. Una vez que los padres han tenido un hijo con un rasgo o enfermedad recesiva, las probabilidades de que tengan otro hijo con el mismo trastorno son del 25 %.

   Patología	Incidencia	Gen	Locus
   Anemia de Fanconi	1/360.000	FANCA FANCB FANCC FANCD1 FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANJ FANCL FANCM	16q24.3 Xp22.31 9q22.3 13q12.3 3p25.3 6p21-p22 11p15 9p13 17q22 2p16.1
   Ataxia-telangiectasia	1/30.000-1/100.000	ATM	11q22.3
   Síndrome de Bloom	Raro	RECQL3	15q26.1
   Síndrome de Chediak-Higashi	Raro	LYST	1q42.1-q42.2
   Síndrome de Rothmund-Thomson	Raro	RECQL4	8q24.3
   Síndrome de Werner	1/500.000	RECQL2	8p21-p12
   Xeroderma pigmentoso	1/250.000-1/1.000.000	XPA XPC DDB2	9q22.3 3p25 11p11-p12

   
   
4. Otras entidades de predisposición al cáncer

   Patología	Incidencia	Gen	Locus
   Cáncer esofágico con tilosis palmoplantar	Desconocida
   Cáncer gástrico familiar	Desconocida	CDH1	16q22.1
   Carcinoma no medular de tiroides familiar	Desconocida
   Carcinoma de próstata familiar	Desconocida
   Carcinoma renal de células claras familiar	Desconocida		3p?
   Carcinoma renal papilar familiar	Desconocida	MET	7q31
   Complejo de Carney	Raro	PRKRA1A	17q23-q24
   Diskeratosis congénita	Desconocida	DKC1	Xq28
   Síndrome linfoproliferativo ligado al X, o enfermedad de Duncan	Raro	SH2D1A	Xq25
   Síndrome de Sotos	Raro	NSD1	5q35

Bibliografía

1. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. http://www.cnio.es
2. Instituto Nacional de Cáncer. http://www.cancer.gov/espanol